6月3日，美国总统奥巴马抵达沙特首都利雅得，开始就职以来对伊斯兰世界的首次访问。6月4日，他在埃及首都开罗大学发表历史性演说，希望美国能与伊斯兰世界有个“新开始”，呼吁结束“猜疑和争议”的恶性循环。他并矢言要协助巴勒斯坦立国以及将不设先决条件地与伊朗对话。伊斯兰领袖对演说评价颇为正面，但亦有人对他没有提出以巴问题新方向感到失望。

奥巴马走上开罗大学的讲台时，出席者站立鼓掌，致以热烈的欢迎。全球15亿穆斯林可以通过电视、互联网收看这场演说。分析认为，奥巴马演说是其新中东政策的关键，目标在于修复美国形象，重建美国在区内影响力，以重开中东和平进程及遏止伊朗核计划。此前，美国由于阿富汗战争、伊拉克战争、“虐囚”事件以及中东和谈难有进展等问题在伊斯兰世界形象大跌。

奥巴马在演说中承认目前美国与伊斯兰的紧张关系，是源于殖民时代、冷战以来的历史问题，呼吁结束“猜疑争吵的循环”。奥巴马说：“我来到开罗，是为寻求美国与伊斯兰世界的新开始”，“美国与伊斯兰世界并非各自孤立存在，无需相互竞争。”

他誓言将尽力消除任何对穆斯林的偏见，但他亦呼吁伊斯兰世界不要将美国视为“自私帝国”。他同意没有国家能将政制强加于任何一国之上，明显是要与前总统布什“将民主推至全球”的立场划清界线。

奥巴马演说的另一重点是以巴问题。尽管奥巴马仍旧重申美以关系“牢不可破”，但他除了批评以色列总理内塔尼亚胡拒绝停止在约旦河西岸增建犹太人定居点，亦重申支持巴勒斯坦立国来解决以巴冲突。奥巴马呼吁以色列和巴勒斯坦恢复陷于僵局的和平谈判，并要求巴勒斯坦人停止暴力，以及要求以色列人减轻占领区内巴勒斯坦人的痛苦。

谈到伊朗时，奥巴马说，美国愿与伊朗在相互尊重的基础上解决双方之间的问题，这一意愿没有先决条件。美国致力于促成一个没有核武器的世界，同时也认为世界各国，包括伊朗在内，在遵守核不扩散条约的基础上拥有和平利用核能的权利。

对于奥巴马此次旨在修复美国同伊斯兰世界关系的演讲，各方反应不一。联合国秘书长潘基文当天发表声明，称奥巴马的演讲“十分令人鼓舞”，希望有助于“开启美国与伊斯兰世界关系的新篇章”。

伊朗最高精神领袖哈梅内伊则在演说前大泼冷水，指出美国“深受憎恶”，只凭“甜言蜜语和口号”不会改变其在穆斯林世界的形象，唯有行动才能带来改变。“基地”组织领导人拉登亦在网上发表声明，警告与基督徒及犹太人合作的穆斯林是叛徒。

根据日程安排，奥巴马在结束对沙特、埃及的访问后，将继续前往德国和法国，分别会见德国总理默克尔和法国总统萨科齐，并参加纪念二战诺曼底登陆65周年的庆祝活动。